Aspectos clínicos de la infección por VIH
Juan Sierra
Introducción
En el último año
ha habido un cambio drástico en el conocimiento de los conceptos clínicos
relacionados a la infección por VIH. Se puede decir que por primera
vez en la epidemia de VIH/SIDA se está manejando el concepto de una
enfermedad crónica controlable similar a muchas otras enfermedades
crónicas comunes en nuestros países. Por primera vez también, se ha
discutido la posibilidad de remisión virológica completa por no mencionar
a los optimistas que incluso han esbozado la posibilidad de cura virológica.
Aunque estos conceptos en mi opinión aún no son alcanzables en forma
inmediata, el solo hecho de que se mencionen en los foros científicos
significa un viraje respecto de los conceptos y previsiones se tenían
tan solo hace algunos años. Desde luego, la visión de los optimistas
debe ser tomada con cautela en vista de las limitaciones importantes
que se han reconocido claramente cuando se pretende aplicar las nuevas
modalidades terapéuticas a situaciones no controladas como las de
los ensayos clínicos. El aspecto de accesibilidad a la tecnolog D¡a
y nuevos medicamentos ha sido objeto de extensas discusiones, pues
la consecución de una mayor eficacia terapéutica, trae consigo invariablemente
un aumento en el costo de la medida terapéutica en forma exponencial.
Como consecuencia de esto, la brecha entre las expectativas de pacientes
en los países desarrollados (cada vez mejores) con las expectativas
de los pacientes en países en vías de desarrollo (prácticamente iguales
que hace varios años o ligeramente mejores) se incrementará considerablemente.
La capacidad económica determinará cada vez mas qué curso clínico
seguirá el paciente. Las decisiones médicas deberán basarse más y
más frecuentemente en aspectos económicos y no en aspectos científicos.
Aunque esta polarización no es nueva en la epidemia de SIDA, ni es
nueva en la medicina en general, es importante mencionarla porque
ahora más que nunca la capacidad económica del individuo o del sistema
de salud en su conjunto condicionará diferencias acentuadas en el
control y tratamiento de la enfermedad. Es por eso que el aspecto
de farmaco-economía ha recibido especial atención en la evaluación
de la mayor parte de nuevas tecnologías e intervenciones terapéuticas.
En la discusión que se presenta en la próximas páginas de este documento
este aspecto será tratado en relación con cada una de las intervenciones
diagnósticas o terapéuticas que se discutan. La mayor parte de los
cambios surgidos en este último año se derivan de conocimientos nuevos
en cuatro principales áreas clínicas:
a) infección primaria
por VIH, b) desarrollo de mejores métodos para predecir el curso de
la infección y para evaluar la eficacia de medicamentos antivirales,
c) mejoramiento en el manejo y prevención de infecciones oportunistas,
y d) el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales. Desde luego,
los conocimientos derivados de los mecanismos patogenéticos de la
infección por el VIH han sido cruciales para influir en este “cambio”
en la estrategia de manejo de los pacientes con VIH. En este documento
revisaremos los aspectos clínicos y los aspectos patogenéticos se
tocarán solo en su relación con los aspectos terapéuticos puesto que
serán objeto de otra revisión. Asimismo, los aspectos clínicos de
la infección por VIH en mujeres se tratarán por separado para resaltar
la importancia que ha cobrado en vista del poco énfasis que en general
se le da y de la difusión limitada que hasta ahora ha habido de este
tema en la mayoría de las publicaciones.
Infección Primaria
con VIH-1
Revisión previa
a la conferencia de internacional de SIDA en Vancouver (Julio de 1996)
En una fracción
de pacientes con infección por VIH, que va del 53 al 93%, se ha descrito
un padecimiento agudo parecido a influenza asociado a la infección
recientemente adquirida por VIH-1. A este cuadro se le conoce como
síndrome retroviral agudo y su aparición es independiente de la vía
de transmisión del VIH puesto que se le ha encontrado en pacientes
que adquirieron el virus por cualquier vía. La variable frecuencia
de reporte del síndrome parece depender exclusivamente de la accesibilidad
a los servicios de salud y de la experiencia que se tenga en los niveles
primarios de atención con el reconocimiento del síndrome. No es pues
extraño que el síndrome primario se reconozca en un porcentaje muy
alto (más del 90%) en países como Australia, y casi no sea reconocido
en países latinoamericanos.
El tiempo que
pasa entre la exposición al VIH-1 y el inicio del síndrome retroviral
agudo es usualmente de 2 a 4 semanas. Las manifestaciones clínicas
del síndrome son amplias. El cuadro más frecuente es un síndrome parecido
a influenza. Tindall y Cooper hacen énfasis en que el cuadro no necesariamente
tiene que parecerse a mononucleosis y, de hecho, a menudo se trata
solamente de un cuadro febril inespecífico, asociado o no a cefalea,
"rash", y otras manifestaciones(1) . Los signos y síntomas reportados
en diversas series son fiebre, linfadenopatía, faringitis, "rash"
y mialgias y artralgias. Durante el evento primario se ha descrito
un cuadro de meningoencefalitis. Pueden ocurrir también candidiasis
oral, ulceraciones mucocutáneas y pérdida de peso. Generalmente dura
1 o 2 semanas, y se resuelve espontáneamente. Después de esto el individuo
entra a una fase de latencia clínica en donde no existe sintomatología
alguna aunque hay replicación viral que se lleva a cabo fundamentalmente
en los ganglios linfáticos(2). En raras ocasiones se ha descrito severa
disminución en la cuenta de células CD4 y la ocurrencia de alguna
infección oportunista como neumonía por Pneumocystis carinii(3). La
ocurrencia de síndrome viral agudo asociado a seroconversión se ha
visto como un factor de pronóstico adverso para el curso subsecuente
de la enfermedad. Sinicco y colaboradores encontraron un riesgo de
68% de desarrollar SIDA a los 56 meses en 23 pacientes con síndrome
viral agudo, comparado con un 20% a los 66 meses en un grupo que seroconvirtió
asintomáticamente(4). Asimismo, algunos factores virológicos, como
la presencia de aislados virales formadores de sincicio y la presencia
de antígeno P24 durante la infección primaria, se han correlacionado
con un desarrollo más acelerado a SIDA(5). Aunque se ha avanzado mucho
en el conocimiento de la patogénesis, manifestaciones clínicas y efecto
en el pronóstico y curso clínico subsecuente de la infección, poco
se sabe acerca del efecto de las intervenciones terapéuticas en esta
etapa de la infección. ¿Será posible a través de tratamiento antiviral
intensivo a base de combinaciones producir una supresión viral total
y afectar el pronóstico subsecuente?
Puesto que los
factores virológicos incluyendo la carga viral muy probablemente contribuyen
a la progresión acelerada a SIDA en forma subsecuente, es probable
que su supresión sea una estrategia adecuada en el manejo. De hecho,
un estudio recientemente publicado(6) encontró una signficativa progresión
menor a SIDA en individuos tratados durante la infección primaria.
Después de este estudio, sin embargo, no hay ninguna otra publicación
que hable de que se hayan utilizado combinaciones de antivirales para
el tratamiento de este síndrome. Una pregunta lógica que sigue es,
si la supresión virológica durante esta fase afecta en tal forma el
pronóstico y evolución subsecuente de estos pacientes, ¿es conveniente
como estrategia de salud pública llevar a cabo vigilancia clínico
epidemiológica más intensiva para detectar casos en esta fase que
sean susceptibles de tratamiento y de esa manera tal vez incidir en
el proceso patológico que se presentaría después?
Revisión de
lo presentado en la conferencia.
Varios autores
han confirmado la existencia de una relación directa entre la presencia
de sintomatología, el tipo de sintomatología, y la duración de la
sintomatología durante la infección primaria con la evolución posterior
de la enfermedad. Así, Pedersen y colaboradores en Dinamarca, encontraron
que una duración mayor de 14 días del cuadro clínico era predictor
de progresión a SIDA y declinación mas rápida de linfocitos CD4(7).
Wallace y colaboradores en San Diego(8), describieron que la presencia
del síndrome viral agudo aumentaba el riesgo de deterioro neurológico
y confirmaron una asociación con progresión rápida. Vanhems,y colaboradores(9)
en un estudio multinacional en Europa, Australia y Canadá demostraron
que la presencia de encefalitis en el síndrome viral agudo predecía
con certeza la presentación posterior de complicaciones oportunistas
no definitorias de SIDA. La presencia de adenopatía supraclavicular
y faringitis predecía el desarrollo más rápido de SIDA o muerte.
Varios estudios
presentados en la conferencia demostraron una supresión significativa
de la carga viral con el uso de combinación triple de antirretrovirales
durante el síndrome viral agudo(10-12). En estos trabajos no se contesta
aún la pregunta de cuál es el efecto a largo plazo en los pacientes
en quienes se logra una supresión total de la carga viral en esta
fase aguda. Sin embargo, basándose en los hallazgos de estudios previos,
las recomendaciones recientes de la Sociedad Internacional de SIDA(13)
sugieren el uso de combinaciones doble o triple para lograr una supresión
viral total si es posible durante esta fase.
Marcadores
de progresión de enfermedad para uso pronóstico y monitoreo de eficacia
terapéutica.
Desde los primeros
años de la epidemia se ha reconocido el curso variable de la infección
por VIH entre diferentes individuos: algunos pacientes desarrollan
inmunosupresión severa y complicaciones infecciosas en forma más acelerada
que otros pacientes. Este curso variable ha hecho imperativa la necesidad
de contar con pruebas que sirvan de marcadores para predecir el curso
de la enfermedad. No solo esto, sino que con el desarrollo de nuevos
y más potentes antivirales era clara la necesidad de evaluar la eficacia
de estos sin tener que esperar varios años a que ocurran eventos clínicos
que indiquen falla terapéutica. Los marcadores utilizados inicialmente
eran diversos pero los principales eran de tipo inmunológico (cuenta
de linfocitos T CD4+, beta 2 microglobulina y neopterina sérica) y
de tipo virológico (cuantificación de virus o productos virales por
diversos métodos como detección de antígenos virales, cultivo viral
cuantitativo, etc). El marcador más utilizado desde el punto de vista
clínico y en estudios terapéuticos había sido, hasta hace poco, la
cuenta de células CD4. De hecho, en la última clasificación clínica
hecha por el Centro de Control de Enfermedades de Atlanta (CDC) se
utilizó este marcador como punto de decisión en la clasificación de
los pacientes (clasificación CDC 1993). La cuenta de CD4 menor a 200,
según esta clasificación, define la presencia de SIDA, e indica un
riesgo alto de infecciones oportunistas. Cuentas mayores a 500, en
cambio, sugieren una etapa relativamente temprana o no muy activa
de la enfermedad. A la luz de los conocimientos actuales sobre patogénesis,
sin embargo, ha sido claro que el acontecimiento central que ocurre
previo a la disminución de células CD4 es replicación viral aumentada
en plasma y órganos linfáticos. Es una observación común que hay pacientes
con cuentas de células CD4 altas que progresan rápido a SIDA, y pacientes
con cuentas menores que se mantienen estables por largos periodos
de tiempo. La diferencia, ahora se sabe, es la cantidad de virus o
carga viral que existe en plasma. A mayor replicación viral, mayor
carga viral en plasma y un curso mas acelerado de la enfermedad. De
los métodos disponibles para medir carga viral, el cocultivo cuantitativo
tiene una sensibilidad buena pero es laborioso, costoso y tardado.
La determinación de antígeno p24 en plasma tiene una sensibilidad
muy baja, aunque es muy reproducible y sencillo de realizar. La técnica
de disociación ácida aumenta la sensibilidad en forma importante aunque
no parece ser tan sensible como las técnicas de amplificación de ácidos
nucleicos. Existen actualmente tres técnicas de amplificación para
medir carga viral de VIH en plasma: RT-PCR (Reacción de polimerasa
en cadena para amplificar RNA en forma cuantitativa), B-DNA (Detección
de DNA por cadena ramificada) y NASBA. Todas estas técnicas han demostrado
ser reproducibles y relativamente sencillas de realizar en laboratorios
entrenados para hacerlo. Estudios clínicos han demostrado que sus
valores se modifican con el tratamiento antiviral.
Principales
preguntas de investigación en el tema.
Aunque el uso
de marcadores virológicos de progresión se ha generalizado, no estaba
claro, sino hasta muy recientemente, cuál es su papel como predictor
de eventos clínicos futuros, y por tanto, ¿se puede usar como medio
de estadificación? Si la medición de carga viral es útil para predecir
eventos clínicos futuros en un paciente determinado, ¿el cambio en
la carga viral producida por el efecto antiviral conlleva un cambio
en el pronóstico de ese enfermo? ¿Qué utilidad tiene el usar estos
marcadores como punto de eficacia antiviral en estudios clínicos?
y ¿qué utilidad tienen en la práctica clínica cotidiana? Por último,
una pregunta importante es si se pueden usar, y en qué situaciones,
otros marcadores, como por ejemplo la detección de antígeno p24 con
disociación ácida como alternativas mas económicas y con una similar
eficacia.
Revisión de
lo presentado en la conferencia.
Uno de los puntos
más relevantes de toda la conferencia fue precisamente la confirmación
de la utilidad de las pruebas de carga viral en plasma para predecir
eventos clínicos y para evaluar respuesta a tratamiento. Se subrayó
la importancia de usar estos marcadores en la práctica cotidiana para
determinar cuando hay falla a tratamiento antiviral y consecuentemente
hacer los ajustes necesarios al tratamiento. En un estudio multicitado
en la conferencia, J. Mellors y colaboradores, de la Universidad de
Pittsburgh(14), presentaron sus datos de análisis de carga viral por
el ensayo de bDNA en plasma de sujetos infectados con VIH enrolados
en un estudio de cohorte desde 1984 y seguidos un máximo de 11 años
(Estudio Multic 9‚ntrico de Cohorte). Los sujetos fueron estratificados
de acuerdo a carga viral y cuenta de células CD4 básales y estas mediciones
fueron correlacionadas con sobrevida global y sobrevida sin SIDA por
medio de curvas de Kaplan Meier. La carga viral en plasma fue mejor
predictor de eventos a largo plazo que la cuenta de células CD4. La
sobrevida a 5 años fue de 93%,89%, 68% y 44% en los sujetos con carga
viral de < 4500, de 4501 a 13000, de 13001 a 36300 y mas de 36300
copias /ml respectivamente. El riesgo ajustado de muerte por cuentas
de CD4 básales (decrementos de 100) y por RNA-VIH (incrementos de
dos veces) fueron 1.04 (CI 95% 1.01-1.13) y 1.26 (1.16-1.38) respectivamente.
Cuando se hizo el análisis promediando dos mediciones de RNA con diferencia
de 6 meses, el valor de discriminación para predecir acontecimientos
posteriores era aún mayor. Las curvas de Kaplan Meier muestran diferencias
obvias entre los cuatro grupos de pacientes de acuerdo al número de
copias de RNA basal. El autor hace el símil con los sistemas de estadificación
de otras enfermedades crónicas como es el linfoma de Hodgkin o cáncer
de colon en donde un elaborado y generalmente costoso protocolo de
evaluación permite establecer diferencias en sobrevida similares a
las que se obtienen utilizando la prueba de RNA para VIH en plasma
en los pacientes con infección por VIH. Sabine y cols., de Suiza,
presentaron un estudio similar en donde utilizando la prueba de Roche
(RT-PCR) obtuvieron datos similares en cuanto a predicción de muerte
e infecciones oportunistas independientemente de la cuenta de CD4(15).
Graham y cols., de la Universidad de John Hopkins, evaluaron otra
prueba para cuantificar carga viral: cocultivos cuantitativos en células
mononucleares de sangre periférica con el fin de determinar si esta
prueba también tenía algún valor predictivo sobre los eventos clínicos
posteriores. La presencia de >100 unidades infecciosas se asoció
fuertemente con la progresión a SIDA a 2 años (38%) mientras que la
presencia de menos de 16 unidades se asoció con una incidencia de
solo 8%. Estos valores fueron independientes de la cuenta de CD4 en
aquellos sujetos con < de 500 CD4 pero no en aquellos con mas de
500 células CD4. Este método puede ser una alternativa para establecer
pronóstico cuando no se dispone de las pruebas de RNA(16).
Los datos obtenidos
en estos estudios de carga viral no indican una correlación entre
el efecto del tratamiento antiviral sobre la carga viral y el pronóstico
a largo plazo. Esta era una de las preguntas importantes en relación
al uso clínico de estas pruebas. Dos estudios principalmente han definido
una correlación entre la respuesta de carga viral a antivirales y
la respuesta clínica a largo plazo. Estos dos estudios son las evaluaciones
virológicas de los estudios ACTG 175 y el Delta presentados durante
la conferencia. En el primer estudio(17) , cuyos resultados clínicos
han sido informados previamente, se evaluó la importancia de las cuentas
de CD4, RNA-VIH en plasma y el aislamiento de virus con fenotipo inductor
de sincicio (SI) sobre el desarrollo de SIDA y muerte en sujetos tratados
con Zidovudina sola, DDI solo, combinación de DDI/Zidovudina o DDC/Zidovudina.
Usando modelos de Hazard proporcionales se evaluó el cambio en CD4
y en RNA viral en las primeras 8 semanas de tratamiento. Se encontró
que cambios en un log10 de RNA viral tenía un riesgo de
Hazard de 0.27(p<0.001) para una caida de 50% en CD4, de 0.38(p=0.001)
para SIDA o muerte y de 0.4(p=0.013) para muerte, mientras que un
cambio de 100 células CD4/mm3 tenia riesgos de 0.62 (p=0.002),
0.72 (p=0.09)y 0.71(p=0.15) para las mismas variables. La presencia
de fenotipo viral SI vs fenotipo NSI fue mejor predictor de los tres
eventos que los cambios en la cuenta de CD4. En el estudio Delta(18)
Brun-Vézinet y colaboradores estudiaron a 230 pacientes en tres grupos
de tratamiento: Zidovudina sola, Zidovudina + DDI y Zidovudina + DDC.
Al igual que en el estudio ACTG 175, encontraron una correlación entre
el efecto antiviral más potente de las combinaciones con el desarrollo
posterior de eventos clínicos. Un tercer estudio multicéntrico, presentado
por Phillips AN(19) examinó el efecto antiviral de la combinación
de 3TC y Zidovudina en los estudios NUCA 3001 y 3002, encontrando
una correlación similar entre efecto antiviral en plasma con beneficio
clínico. Todos estos datos en conjunto indican que es posible usar
la carga viral en plasma como medida de eficacia en estudios que evalúan
antivirales nuevos. También sugieren que es posible utilizar estas
mediciones para determinar en la práctica diaria cuando un paciente
está respondiendo o no a tratamiento y por tanto hacer cambios en
el mismo. De hecho, en las recomendaciones emitidas por la Sociedad
Internacional de SIDA(13) se maneja el uso rutinario de RNA VIH en
plasma para ayudar a tomar las decisiones terapéuticas. El manejo
específico de acuerdo a estas recomendaciones se discutirá más adelante.
Infecciones
oportunistas y malignidad asociada a SIDA
Revisión previa
a la conferencia.
El manejo preventivo,
diagnóstico y terapéutico de las diferentes infecciones oportunistas
ha sido crucial para el manejo apropiado de pacientes con infección
por VIH. Varios autores han descrito la relación entre la aparición
de diferentes infecciones oportunistas con el nivel de células CD4.
Por arriba de 200 células CD4/mm3 pueden ocurrir tuberculosis
pulmonar, Sarcoma de Kaposi y algunas infecciones bacterianas. Por
abajo de 200 células CD4, la incidencia de neumonía por Pneumocystis
carinii, e infecciones por Candida aumentan, y por debajo de 100 y
especialmente 50 células CD4 ocurren infecciones por Citomegalovirus
(CMV), bacteremia por Micobacterium avium y toxoplasmosis cerebral,
y neoplasias como linfoma cerebral primario. El conocimiento del riesgo
que ocurre en cada paciente individual según el nivel de células CD4
ha permitido diseñar los esquemas apropiados para prevención en aquello
sujetos con mayor riesgo. El uso de esquemas de profilaxis para infecciones
oportunistas, especialmente Pneumocystis carinii, y la mayor sobrevida
de los pacientes ha cambiado el espectro de presentación clínica en
los últimos años aumentando el número de casos con infecciones de
presentación en etapas tardías como Citomegalovirus y bacteremia por
Mycobacterium avium .
Prevención
y manejo de las principales infecciones oportunistas.
Pneumocystis
carinii. Una de las intervenciones de mayor costo beneficio en
los pacientes con infección por VIH ha sido la prevención de neumonía
por Pneumocystis carinii (PCP). Antes de la era de profilaxis, aproximadamente
el 60% de los individuos con SIDA se presentaban con esta infección
y el 80% llegaban a tenerla en algún momento de su evolución. Aún
ahora con profilaxis para PCP usada ampliamente, se siguen presentando
casos de PCP. Los individuos con mayor riesgo para desarrollar neumonía
por Pneumocystis carinii son aquellos que ya han tenido un episodio
previo, aquellos que tienen otras infecciones oportunistas como candidiasis
oral, diarrea crónica o fiebre, y aquellos que tienen células CD4
menores a 200/mm3 (20). El agente más efectivo para este
propósito ha demostrado ser el trimetroprim/sulfametoxasol (TMP/SMX),
el cual tiene la ventaja de ser útil para prevenir también enfermedad
por Toxoplasma gondii(21,22). Aunque un porcentaje alto de sujetos
infectados con VIH desarrollan reacciones de hipersensibilidad a esta
droga, recientemente se ha demostrado que la mayoría de ellos pueden
volver a recibir la droga después de desensibilización (23,24). Otras
opciones útiles para prevención son el uso de Pentamidina en aerosol
y regímenes que contengan dapsone que a 100 mg al día parece ser tan
eficaz como Tmp/Smx pero sin utilidad para prevenir toxoplasmosis.
Al igual que para prevención el TMP/SMX es el agente más útil para
tratamiento de PCP. La dosis recomendada ha sido de 20 mg de trimetroprim
por kg de peso, por tres semanas, aunque algunos autores han sugerido
que 15 mg/kg podría ser igual de eficaz(25). Otros esquemas útiles
que pueden ser buenas alternativas cuando hay toxicidad al TMP/SMX
son Pentamidina 4mg/kg al día IV, Clindamicina + Primaquina, Dapsone
100 mg al día combinado con trimetroprim 4 mg cada 8 horas(26) y más
recientemente, sobretodo para casos leves a moderados, el uso de atavaquona
750mg cada 6 horas(27). Un avance importante en el manejo de PCP ha
sido el uso de glucocorticoides adyuvantes para tratar la insuficiencia
respiratoria que se desarrolla generalmente durante los primeros días
de tratamiento con antimicrobianos. Varios estudios han demostrado
eficacia cuando estos se inician temprano en la admisión del enfermo
y cuando la neumonía es moderada o grave(28,29).
Tuberculosis.
El deterioro inmunológico que presentan los pacientes con infección
por VIH resulta en una alta frecuencia de reactivación de la infección
con M. tuberculosis que se ve en lugares de alta prevalencia de infección
por M. tuberculosis como en América latina y África. La tuberculosis
que afecta a pacientes con infección por VIH frecuentemente es extrapulmonar
y con presentaciones atípicas. Los nuevos métodos de diagnóstico en
el laboratorio, en donde se tiene acceso, han permitido mejorar la
detección y acelerar el diagnóstico en estos pacientes. La utilidad
del PPD como prueba de detección de casos infectados es baja en pacientes
con cuentas de CD4 <200 en vista de la alta frecuencia de anergia
en este grupo. Las recomendaciones actuales de tratamiento de tuberculosis
en pacientes con infección por VIH son similares a pacientes sin infección
por VIH. La Sociedad Americana de Tórax, recomendó en 1994 usar un
regimen de cuatro drogas (HAIN, etambutol, rifampicina y pirazinamida)
por 2 meses seguidos por HAIN y rifampicina por 4 o 5 meses. El tratamiento
debe prolongarse si la respuesta clínica o microbiológica es lenta.
No hay evidencia de que el tratamiento supresivo con isoniacida deba
prolongarse de por vida. Se hace énfasis en la necesidad de implementar
programas de tratamiento directamente observado para asegurar cumplimiento.
Es importante considerar la prevalencia de resistencia a una o varias
drogas en un área determinada para normar conductas terapéuticas adaptadas
a cada región, pues se ha informado la existencia de cepas de M. tuberculosis
multirresistentes en diversas partes del mundo con diversa frecuencia.
En relación a prevención, se ha demostrado claramente el beneficio
de usar HAIN por un año en aquellos pacientes con PPD positivo y posiblemente
en aquellos pacientes anérgicos que radican en áreas en donde la prevalencia
de PPD positivo es alta.
Toxoplasmosis.
Personas con infección por VIH e inmunodeficiencia avanzada se
encuentran en riesgo alto de desarrollar infección grave por toxoplasmosis.
Actualmente Toxoplasma gondii es la causa más frecuente de lesiones
ocupativas en sistema nervioso central en pacientes con SIDA. Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son encefalitis, retinitis
y menos común miocarditis y neumonitis. La mayor parte de los pacientes
cuando tienen toxoplasmosis tienen una cuenta de CD4 < 100. La
encefalitis por toxoplasma generalmente se presenta como múltiples
abscesos en estudios de imagen del sistema nervioso central. El diagnóstico
de la toxoplasmosis cerebral se basa actualmente en la identificación
histológica de parásitos en biopsias cerebrales. Sin embargo, debido
a la potencial morbilidad asociada con las biopsias cerebrales, la
práctica actual consiste en tratar pacientes con imágenes tomográficas
compatibles y con serología positiva y solo hacer la biopsia cuando
haya evidencia de falla. Nuevas técnicas de diagnóstico más certero
son necesarias como por ejemplo PCR en líquido cefalorraquideo. El
papel de la serología para toxoplasma en el diagnóstico es limitado.
El 97% de los pacientes con toxoplasmosis cerebral tienen IgG positiva
en suero. Sin embargo, los títulos de anticuerpos o la presencia de
estos por sí solos no son suficientes para confirmar el diagnóstico
por lo que no tienen utilidad en el diagnóstico del paciente con sospecha
de toxoplasmosis. Los esquemas de tratamiento aceptados para tratamiento
de toxoplasmosis cerebral incluyen pirimetamina con sulfadiazina y
pirimetamina con clindamicina, los cuales han mostrado similar eficacia
en estudios comparativos(30,31).Otros medicamentos como atavaquona
y los nuevos macrólidos claritromicina y azitromicina aún no tienen
un papel definido como terapia inicial. La profilaxis primaria está
indicada en pacientes con serología positiva para toxoplasma y cuentas
de células CD4 <de 100. Los regímenes eficaces son: TMP/SMX que
ha sido evaluado en estudios retrospectivos y que tiene la gran ventaja
de conferir protección para PCP también. Los estudios que han evaluado
pirimetamina y clindamicina o pirimetamina sola como profilaxis han
mostrado poca eficacia ya sea por ocurrencia de enfermedad o por toxicidad.
Mycobacterium
avium (MAC). La infección diseminada por MAC ocurre en etapas
avanzadas de la infección por VIH, generalmente con cuentas de células
CD4< de 50. Es actualmente una de las infecciones más comunes y
causa importante de morbilidad. Nuevos antimicrobianos y combinaciones
se han desarrollado para el tratamiento y prevención. El cuadro clínico
consiste fundamentalmente en síntomas constitucionales con fiebre,
diaforesis y pérdida de peso. Puede haber diarrea y alteraciones en
las pruebas de función hepática. El diagnóstico se hace mediante cultivos
de sangre en medios para crecimiento de Micobacterias. El uso de métodos
radiométricos como es el Bactec ha mejorado el aislamiento de Micobacterias
en sangre. El aislamiento de micobacterias de especímenes respiratorios
rara vez representa MAC y sugiere fuertemente que se trata de M. tuberculosis.
El tratamiento efectivo contra MAC es necesario para mejorar la calidad
de vida aunque posiblemente no afecta el pronóstico en cuanto a tiempo
de sobrevida. Aunque hay varios medicamentos con actividad in vitro
contra MAC, el esquema ideal o la duración del tratamiento no han
sido aún definidos. En las recomendaciones más recientes se ha propuesto
que el esquema inicial de tratamiento contenga claritromicina o azitromicina
como droga primaria, etambutol como segunda droga y una tercera que
puede ser ciprofloxacina u ofloxacina(32). El efecto de la adición
de rifabutina a este esquema es actualmente objeto de estudio. La
duración del tratamiento debe ser al menos 12 semanas y posiblemente
deba mantenerse un esquema más simplificado al término de este lapso
para evitar recurrencias.
Para prevención
de infección diseminada por MAC se han evaluado varios medicamentos.
Rifabutina a dosis de 300 mg al día comparada con placebo en pacientes
con infección por VIH y cuenta de CD4 < de 200 mostró una disminución
de 18% a 9% en la incidencia de bacteremia por MAC y no se encontró
un beneficio en sobrevida(33). Más recientes estudios cuyos resultados
no han sido publicados evalúan claritromicina y azitromicina como
profilaxis.
Citomegalovirus
(CMV). La infección por CMV es otra de las infecciones oportunistas
que se presentan en etapas avanzadas de inmunosupresión. Hasta un
30% de pacientes con SIDA y cuentas de células CD4 < de 100 desarrollan
retinitis por CMV o afección a otros órganos como gastroenteritis,
esofagitis y neumonitis. La enfermedad por CMV ocurre como consecuencia
de una infección latente que se reactiva cuando hay inmunosupresión
severa. La retinitis por CMV se presenta en forma gradual con pérdida
de visión en uno o ambos ojos, sin dolor, o la aparición de manchas.
El diagnóstico es clínico por la apariencia característica de la lesión
retininiana, que se describe como exudados blanquecinos pequeños granulares
que coalescen para formar lesiones mas grandes, posteriormente aparecen
hemorragias. Si se deja sin tratamiento, la lesión progresa hasta
causar pérdida de la visión. Existen actualmente dos medicamentos
antivirales aprobados con eficacia demostrada contra CMV: ganciclovir
y foscarnet. Varios medicamentos nuevos están en desarrollo y uno
de ellos (HPMPC) está pronto a ser aprobado para uso en humanos. La
terapia de inducción con ganciclovir 5 mg/kg dos veces al día o foscarnet
60 mg/kg tres veces al día resulta en una tasa de respuesta del 80
al 100%. La fase de inducción dura entre 14 y 21 días y es seguida
por tratamiento de mantenimiento que tiene por objeto evitar recurrencia
de la enfermedad, la cual muy probablemente ocurrirá si se suspende
el tratamiento de mantenimiento. La elección inicial de tratamiento
aún no ha sido definida, pues en un estudio comparativo entre ambas
drogas, la eficacia en inducir remisión en las lesiones retinianas
fue similar, sin embargo, la sobrevida en los pacientes que recibieron
foscarnet fue de 4 meses más(34) . A pesar de estos resultados, del
costo elevado de foscarnet y de su mayor toxicidad, aún no existe
consenso definido acerca de la droga inicial en el tratamiento. De
hecho, puesto que el beneficio en sobrevida del foscarnet en este
estudio fue probablemente por su efecto anti VIH, es probable que
con la disponibilidad de nuevos antirretrovirales actualmente esta
diferencia no sea relevante. Recientemente se aprobó el uso de ganciclovir
oral (3 g al día) como tratamiento de mantenimiento en pacientes con
retinitis por CMV. Los estudios iniciales aparentemente no mostraron
diferencias en el tiempo promedio de recurrencia entre pacientes que
recibieron ganciclovir oral, contra aquellos que recibían terapia
de mantenimiento IV. A pesar de esto, aún existen dudas de la eficacia
de ganciclovir oral para retardar la aparición de enfermedad retiniana.
Existen varios
métodos de diagnóstico virológico de CMV, que incluyen cultivos de
sangre, orina, detección de antígenos virales en sangre periférica
y PCR en plasma y en células mononulceares de sangre periférica. El
uso de estos métodos para diagnosticar, y predecir enfermedad aún
no es generalizado pero existe gran interés por evaluarlos para este
fin. Actualmente existen 3 estrategias posibles para prevención de
retinitis por CMV: 1. Monitoreo oftalmológico periódico para detección
temprana de lesiones periféricas que indiquen inicio del tratamiento
antes de que ocurra daño retiniano. 2. Monitoreo virológico con diversos
métodos que predigan el desarrollo de enfermedad y que indiquen el
inicio de terapia antiviral y 3. Terapia antiviral profiláctica a
todo paciente con cuenta de células CD4 menores a 100/mm3
usando ganciclovir oral. El beneficio relativo de estas tres estrategias
está siendo evaluado actualmente.
Preguntas de
investigación en el tema y perspectivas de avance en Infecciones oportunistas.
Claramente las
nuevas tendencias en profilaxis requieren de esquemas de eficacia
comprobada pero también prácticos para usar en la forma de administración,
en la tolerabilidad y muy especialmente en el costo. Los esquemas
ideales deben ser aquellos que puedan servir para prevenir varias
infecciones a la vez, por ejemplo, bactrim para toxoplasmosis, PCP
e infecciones bacterianas. Es cada vez más importante incluir en la
evaluación de los esquemas de profilaxis una evaluación de costo-beneficio.
En el área de
PCP las principales preguntas actuales son en relación a mejores métodos
de diagnóstico no invasivo (PCR), ¿Qué esquemas de profilaxis que
sirvan para otras infecciones oportunistas pueden también servir para
prevenir PCP?. El debate de uso de terapia intensiva en forma apropiada
para pacientes con PCP continúa y se debe precisar la forma óptima
de utilizar recursos en unidades de cuidados intensivos para estos
pacientes, sin descuidar la calidad de su atención. En relación a
tuberculosis, es vigente la pregunta de si la ocurrencia de tuberculosis
afecta el curso de la infección por VIH. La inmunoestimulación que
ocurre durante tuberculosis puede afectar la carga viral, y como consecuencia,
el curso posterior de la infección por VIH? y si es así, ¿ cómo se
modifica esto con el tratamiento antifímico? ¿Existe algún papel para
medicamentos inmunomoduladores como adyuvantes en la terapia antifímica
en pacientes con infección por VIH?. Se requieren mejores esquemas
de prevención que sean mas cortos en su administración para mejorar
cumplimiento. Se tienen que evaluar y definir los esquemas para situaciones
en donde cepas multirresistentes sean responsables de la infección
con alta probabilidad. En relación a toxoplasmosis, se requieren mejores
métodos de diagnóstico, como aquellos basados en amplificación de
ácidos nucleicos para ayudar al diagnóstico no invasivo. Se requiere
mejorar los esquemas de profilaxis primaria y secundaria. Se tiene
que definir el papel de los nuevos macrólidos en la prevención y tratamiento
de toxoplasmosis. En relación a infección diseminada por MAC sigue
siendo vigente la necesidad de mejorar los esquemas de profilaxis
con medicamentos sencillos de administrar y a costo menor. El papel
de nuevos macrólidos en este sentido debe definirse. En lo referente
a CMV está aún por definirse el mejor esquema de tratamiento de retinitis.
¿Es mejor el tratamiento con dos drogas simultáneas, como foscarnet
y ganciclovir? ¿Cuál es el efecto de esta combinación sobre el desarrollo
de resistencia? Es necesario definir el papel de HPMPC (el nuevo antiviral
para CMV) en el tratamiento. Al momento actual no está definido aún
cuál es la mejor estrategia de profilaxis contra retinitis por CMV.
Es muy probable que se pueda llegar a usar algún marcador virológico
para dirigir una terapia preventiva aplicada solo a pacientes de alto
riesgo para desarrollar retinitis.
En cuanto a la
diarrea, debe definirse en cada país o región cuál es el patrón prevaleciente
de los diferentes patógenos para poder diseñar esquemas de tratamiento
empírico. Por ejemplo, ¿Qué tan frecuente es Ciclospora o Microspodium
como causa de diarrea en pacientes con diarrea en países de América
latina. Algo poco estudiado en países latinoamericanos es cuál es
el flujo de estudio más económico y útil para detectar los patógenos
comunes. Se necesitan diseñar pruebas de laboratorio que eviten tener
que realizar procedimientos invasivos como endoscopías y biopsias
para el diagnóstico de patologías causadas por diversos microorganismos.
Por ejemplo, sería deseable y factible contar con un panel de diagnóstico
inmunológico o molecular para la mayor parte de los patógenos involucrados
en diarrea crónica en estos pacientes. Aún existe un gran vacío en
el tratamiento óptimo de Microsporidiasis y Criptosporidium, causantes
de un porcentaje alto de diarreas crónicas. En cuanto a síndrome de
desgaste, es necesario caracterizar bien en países latinoamericanos
la epidemiologia del síndrome y sus causas. Deben investigarse nuevos
tratamientos y su aplicación. Debe investigarse el uso de diferentes
tipos de apoyo nutricional como suplementos orales, alimentación parenteral,
multivitamínicos, metales, o alimentación por sonda, en cuanto a su
eficacia, y la relación costo beneficio.
Revisión de
lo presentado en la conferencia.
Uno de los puntos
más destacados en la mayoría de las presentaciones sobre prevención
de infecciones oportunistas fue el aspecto de la relación costo-beneficio.
En evaluación de este tipo, utilizando un modelo analítico de decisión,
Freedberg y cols., de la escuela de Salud Publica de Harvard(35),
analizaron los costos y efectividad de las intervenciones más comunes
para prevenir infecciones oportunistas. La administración de Bactrim
para prevención de PCP y Toxoplasmosis, de hecho, ahorra dinero. El
costo de profilaxis de MAC con rifabutina es de 210 600 dólares por
año de vida salvada, el costo de profilaxis con fluconazol es de 2
484000 dólares por año de vida salvada, y el costo de profilaxis de
CMV de 3 790 200 dólares. El costo de profilaxis con Azitromicina
para MAC (un nuevo esquema recientemente evaluado) es de alrededor
de 60000 dólares. Para mejorar estos costos, la forma más eficaz,
de acuerdo al modelo, no es la reducción de precios en los medicamentos
sino la reducción en el riesgo de declinación de las células CD4.
Esto tiene implicaciones importantes puesto que promover el uso de
antirretrovirales que impidan declinación de CD4 en una población
determinada puede tener un impacto económico mucho más benéfico que
el uso de profilaxis para infecciones oportunistas.
En un estudio
de profilaxis con azitromicina para prevenir MAC, Dunne y colaboradores,
de la Universidad de San Diego(36), encontraron que en pacientes con
< de 100 CD4, el añadir 1200 mg a la semana de azitromicina a la
profilaxis con TMP/SMX para PCP reduce el riesgo a la mitad de tener
PCP. Este hallazgo es un apoyo para el uso de este macrólido en la
prevención de MAC que además confiere protección adicional para PCP.
En presentaciones sobre PCP se analizaron los factores de riesgo para
PCP en la era actual de profilaxis. La conclusión de dos trabajos(37,38)
es que la mayor parte de los casos de PCP que aún ocurren se debe
a la falta de profilaxis adecuada, ya sea por retardo en el diagnóstico
de VIH, o por falta de adherencia al tratamiento. La sobrevida de
pacientes con PCP en terapia intensiva fue analizada por Curtis de
la Universidad de Washington en Seattle(39) . Encontró que los factores
que predecían una baja sobrevida eran una estancia prolongada (>
de 14 días) en la unidad de terapia intensiva y tener historia de
alguna otra enfermedad definitoria de SIDA a su admisión. A pesar
del mal pronóstico de los pacientes internados por más de 14 días,
la sobrevida en este grupo fue del 24%, cifra superior a la reportada
previamente. Este trabajo concluye que pacientes con PCP se pueden
beneficiar de terapia intensiva y no deben ser rechazados con base
en ese diagnóstico. Atzori y cols., de Milán (40), evaluaron el uso
de PCR en diferentes líquidos corporales para el diagnóstico de PCP.
Encontraron una sensibilidad del 90% de la prueba en suero, 70% en
células mononucleares de la sangre periférica y 75% en secreciones
orales. Este estudio muestra la posibilidad de crear una prueba diagnóstica
de PCP no invasiva.
Se presentaron
varios estudios que analizaron las diferentes estrategias de prevención
de enfermedad por CMV. En un estudio para evaluar la eficacia de ganciclovir
oral comparado con placebo, Brosgart y cols. del CPCRA(41), enrolaron
a 994 pacientes con cuentas de CD4< de 100, sin enfermedad por
CMV pero con serología positiva o cultivo para CMV positivo. En este
estudio los autores no encontraron diferencia en el desarrollo de
enfermedad por CMV entre el grupo que recibió ganciclovir y el placebo.
Estos datos contrastan con los resultados de un estudio previamente
publicado por Spector y cols. en donde sí se había observado un beneficio.
Este autor y sus colaboradores presentaron un trabajo(42) en el que
evaluaron la utilidad de detección de DNA de CMV en plasma para identificar
aquellos sujetos con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Utilizaron
los plasmas de los sujetos enrolados en el estudio de profilaxis con
ganciclovir oral. El riesgo relativo para los pacientes que recibieron
placebo y tenían un PCR + era de 3.84 . Los pacientes con PCR - basal,
solo el 1% del grupo tratado con ganciclovir desarrolló retinitis
contra 26% del grupo no tratado, mientras que en pacientes con PCR
basal + el 58% de aquellos recibiendo placebo y el 31% de aquellos
recibiendo ganciclovir desarrollaron enfermedad por CMV. Estos resultados
sugieren la necesidad de realizar estudios con terapia preventiva
en sujetos con PCR + para CMV y con cuentas bajas de CD4. Otro estudio,
llevado a cabo en Canadá, encontró resultados similares utilizando
la prueba de antigenemia para CMV así como PCR(43). Dos estudios evaluaron
el esquema para tratamiento de infección diseminada por MAC con Etambutol,
Rifabutina y Claritromicina y encontraron mayor eficacia que un esquema
a base de Claritromicina+Clofazimida(44) y que un esquema a base de
rifampin, etambutol, claritromicina y ciprofloxacina(45). En ambos
estudios, este esquema fue mejor en aclaramiento de MAC de la sangre
periférica, tiempo de mejoría de la sintomatología, y calidad de vida.
Asimismo, la incidencia de recurrencia y de resistencia a claritromicina
fue menor en el grupo más eficaz. En un estudio prospectivo de prevención
de infección diseminada por MAC, claritromicina fue más eficaz que
rifabutina en prevenir enfermedad diseminada. La combinación con rifabutina
no aumentó la eficacia, ni previno el desarrollo de resistencia. En
pacientes que reciben rifabutina sola, no hubo casos de resistencia
a rifabutina, mientras que el 29% de las cepas de los pacientes que
recibieron claritromicina y desarrollaron enfermedad diseminada eran
resistentes a la droga.
En relación a
tuberculosis, se reportaron dos brotes de tuberculosis multirresistentes
en hospitales de Argentina(46) y en Londres(47). Los factores contributorios
fueron retardo en el diagnóstico o carencia de facilidades para aislar
a los pacientes. En el caso de Argentina se subraya la necesidad de
contar con facilidades de aislamiento, aun en países en vías de desarrollo
para prevenir brotes futuros. En un estudio longitudinal llevado a
cabo en Uganda, Nelson y colaboradores analizaron la dinámica de la
carga viral en pacientes con tuberculosis infectados con VIH comparados
con controles sin tuberculosis y características similares de la enfermedad.
En el estudio, se encontró que la carga viral (RNA VIH) fue aproximadamente
5 veces mayor en pacientes con tuberculosis que en controles, pero
70 veces mayor en los pacientes después de 6 meses de tratamiento
adecuado. Estos resultados sugieren que la infección por M. tuberculosis
activa la replicación de VIH, y este efecto permanece a pesar de tratamiento
antifímico adecuado.
En relación a
diarrea, se presentaron dos trabajos de infección intestinal por Microsporidium(48,49).
En el primer estudio, de Briner y colaboradores en Suiza, se analizaron
55 pacientes con infección intestinal por E. bieneusi. De estos, 83%
tenían diarrea crónica persistente o intermitente y en 17% la diarrea
se controló a pesar de persistir con excreción del microorganismo
en heces. Estos pacientes tenían cuentas de CD4 mayores que el grupo
con diarrea persistente. La sobrevida a 1 año fue de 52.8% y a 2 años
de 27%. El tratamiento con albendazol no afectó excreción del parásito
ni desenlace. En el segundo estudio, Albrecht y cols., de Hamburgo,
presentaron un estudio prospectivo de infección por microsporidium.
Encontraron que la mayor recuperación del parásito era en examen de
excremento usando el método de calcofluor. En este estudio como en
el anterior, encontraron un grupo pequeño de pacientes sin diarrea
que excretaban el parásito en heces.
Tratamiento
con antirretrovirales.
Revisión previa
a la conferencia de SIDA en Vancouver
Los conceptos
en el uso de antivirales contra VIH han cambiado rápidamente en el
último año. De 4 antivirales aprobados disponibles hasta hace un año
(Zidovudina, DDI, DDC, y Stavudina o D4T) rápidamente se agregaron
en ese lapso 4 más (3 TC, y 3 inhibidores de proteasa como saquinavir,
ritonavir y indinavir). Algunos otros están a punto de ser aprobados
en breve para su uso. Esta explosión en el número de medicamentos
antivirales ha ido acompañada de un mejor conocimiento de su utilización
basado en la patogénesis de la enfermedad y de nuevas técnicas para
determinar la eficacia del tratamiento antiviral así como la aparición
de resistencia. En los primeros años de la era de los antivirales,
se documentó eficacia de monoterapia con Zidovudina sobre la sobrevida
de pacientes con SIDA y sobre el desarrollo de SIDA y cuentas de células
CD4 en pacientes con infección por VIH asintomáticos, aunque en estos
pacientes los resultados de los estudios sugerían un beneficio modesto,
transitorio, y, según algunos estudios como el de Concorde, ningún
efecto sobre la sobrevida (50-52). Posteriormente, se documentó mayor
eficacia sobre cuentas de CD4, sobrevida y incidencia de infecciones
oportunistas en pacientes previamente tratados con AZT cuando se cambiaba
a DDI(53). El beneficio con el cambio de tratamiento parecía estar
asociado al desarrollo de resistencia a AZT y ausencia de resistencia
cruzada entre ambos medicamentos. Finalmente, el uso de monoterapia
se abandonó definitivamente a finales de 1995 en favor de terapia
combinada al conocerse los resultados del estudio ACTG 175 y del estudio
Delta, en los cuales se observó una mayor sobrevida, y menor progresión
a SIDA en sujetos tratados con combinación de DDI/AZT o DDC/AZT comparados
con aquellos tratados con DDI solo o AZT solo. Más importante es que
en estos estudios se logró establecer una clara relación entre el
efecto sobre la carga viral plasmática y un beneficio clínico en los
pacientes.
Preguntas de
investigación sobre el tema y perspectivas de avance.
A pesar del gran
avance que ha significado el conocimiento derivado de los estudios
ACTG 175 y Delta que dió como resultado el abandono definitivo de
la práctica de la monoterapia, surgen ahora nuevas preguntas como
el tiempo ideal para iniciar antirretrovirales. ¿Es necesario iniciar
tratamiento antiviral combinado en todo paciente en quien se detecta
infección por VIH, independientemente de su estado inmunológico y
de su carga viral? ¿Cuál es el mejor esquema antiviral para iniciar
tratamiento? Sabiendo que se deben utilizar marcadores virológicos
como punto de referencia para medir la eficacia antiviral ¿cuál es
el nivel de supresión deseado después del cual el riesgo de desarrollo
de resistencia es mínimo o nulo? O ¿es necesario siempre intentar
una supresión total viral utilizando las combinaciones más potentes
desde el principio? ¿Se puede lograr una inhibición total de la carga
viral con las combinaciones mas potentes ? y si es así ¿por cuánto
tiempo? Y ¿se correlaciona la inhibición en la carga viral plasmática
con inhibición de la replicación viral en ganglios linfáticos? ¿Existen
sitios de latencia viral capaces de originar nuevos ciclos de producción
viral después de que se hayan eliminado las células infectadas que
soportan la replicación activa del virus? ¿Existe la posibilidad de
reconstitución inmunológica en pacientes con inmunosupresión avanzada
en quienes se ha producido una supresión viral total? Una pregunta
pertinente para el manejo de infecciones oportunistas también es:
en pacientes con inmunosupresión severa (<50 células CD4) si el
tratamiento combinado resultara en un aumento significativo a niveles
mayores de 200, ¿se debe o puede modificar la conducta preventiva
primaria o secundaria contra la infecciones oportunistas como MAC,
PCP, CMV u otras?
Finalmente, en
el paciente que inició un esquema de antivirales apropiado ¿cuándo
se debe considerar cambiarlo? Y ¿cuál será el esquema ideal a seguir?
Revisión de
lo presentado en la conferencia.
Múltiples trabajos
originales y symposiums presentados por expertos internacionales tocaron
los aspectos nuevos de terapia antiviral a la luz de los conocimientos
actuales de fisiopatogenia, uso de marcadores de carga viral y la
disponibilidad de mayor número de drogas antivirales. Un punto en
común en la mayoría de las presentaciones fue que las estrategias
de manejo antiviral actual se basan en la evidencia de que la replicación
viral masiva es parte central en la patogénesis de la inmunodeficiencia
observada en el paciente con infección por VIH. Esta replicación ocurre
en ganglios linfáticos, en células de la sangre periférica y en algunos
órganos. Este concepto sugiere que la terapia antiviral debe tener
como objetivo la supresión substancial y si es posible total en la
replicación viral. Ya se ha demostrado tanto en estudios clínicos
como in vitro que no es posible conseguir este objetivo con el uso
de una droga sola y por tanto, la terapia combinada es la única alternativa
actual. La falla terapéutica antiviral se debe en gran medida a la
emergencia de variantes virales con mutaciones específicas que confieren
resistencia a los antivirales utilizados. La emergencia de estas variantes
puede retardarse, aunque posiblemente no pueda evitarse a la larga,
utilizando diferentes combinaciones de antivirales y logrando una
supresión en la replicación viral máxima.
Aunque los principios
arriba anotados son aceptados por la mayor parte de los expertos,
existe aún controversia acerca de cuál es el mejor esquema de inicio
y continuación de tratamiento. A pesar de los resultados impresionantes
sobre la carga viral y sobre células CD4 in vivo e in vitro de los
esquemas que contienen inhibidores de proteasas, aún no está definido
si los esquemas iniciales deben contener un inhibidor de proteasa.
Cuando se decide usar un inhibidor de proteasa no está claro aún cuál
es el mejor de inicio.
Entre los esquemas
evaluados en distintas formas los siguientes representan una selección
de los más relevantes.
I. Estudio comparativo
doble ciego de AZT/DDI contra AZT/DDI y nevirapina (54). En este estudio,
152 pacientes sin tratamiento antiviral previo y con cuentas de CD4
entre 200 y 600 fueron evaluados encontrando disminución de RNA viral
hasta 2 log en pacientes recibiendo la triple combinación.
II. Efecto antiviral
de la combinación D4T con DDI(55). En este estudio se observó un efecto
antiviral de hasta 2.8 logs de RNA de VIH en algunos de los sujetos,
todos ellos previamente vírgenes al tratamiento. La tolerancia fue
satisfactoria y no se observó mayor toxicidad neurológica que lo reportado
con esquemas de uso individual.
III. Efecto antiviral
de combinación de Hidroxiurea y DDI (56,57) algunos pacientes mostraron
un efecto antiviral muy potente usando la combinación de DDI y Hidroxiurea.
En el primer estudio, 11 de 20 pacientes tenían niveles no detectables
de virus por PCR a los 180 días y 6 de 10 a los 360 días. El resto
de los pacientes mostraron una reducción en la viremia de 1.5 y 1.7
log respectivamente.
IV. Evaluación
antiviral a un año de la combinación indinavir/AZT/3TC(58). En este
estudio se evaluaron pacientes con mas de 50 células CD4, y mas de
6 meses de tratamiento antiviral previo con AZT. A un grupo de pacientes
se les administró combinación triple, otro grupo Indinavir solo y
otro grupo AZT/3TC. Después de 44 semanas, 83% de pacientes en triple
esquema tenían niveles de RNA VIH por debajo del límite de detección,
contra 22% en el grupo de indinavir solo y 0% en el grupo de AZT/3TC.
El aumento de CD4 correspondiente fue de 218 a 44 semanas en el grupo
triple, 158 en Indinavir solo y 14 en el grupo AZT/3TC.
V. Combinación
triple AZT/3TC/ritonavir(59) 12 pacientes recientemente infectados
con VIH fueron incluidos. Todos mostraron niveles de RNA VIH por debajo
del límite de detección a tiempos variables de seguimiento y cultivos
que llegan hasta un año.
VI. Combinación
de ritonavir con saquinavir(60). En este estudio, la combinación de
ritonavir 600 mg dos veces al día y saquinavir 600 mg dos veces al
día en pacientes tratados previamente con análogos de nucleósidos
produjo reducciones importantes en la carga viral. En 70 a 80% de
los pacientes disminuyó a niveles no detectables de RNA VIH.
David Ho, y colaboradores
presentaron una estimación del tiempo necesario de tratamiento en
pacientes que han estado avirémicos por tiempos prolongados después
de tratamiento supresivo efectivo(61). Con base en un modelo matemático,
que toma en cuenta el tiempo de vida de macrófagos infectados y linfocitos
CD4 latentemente infectados, ellos concluyen que debe darse un tratamiento
completamente inhibitorio por al menos 1.5 a 3 años, antes de poder
pensar en suspenderlo.
En una sesión
oficial de la Sociedad Internacional de SIDA, se presentaron las recomendaciones
actuales para el uso de antirretrovirales de acuerdo a la evidencia
existente. Estas recomendaciones han sido publicadas recientemente(13).
Brevemente, estas recomendaciones incluyen el uso de antivirales para
iniciar tratamiento, para continuarlo después de tener que cambiar
el inicial y situaciones especiales como la infección primaria, profilaxis
post exposición y transmisión vertical.
De acuerdo a estas
recomendaciones, la terapia debe iniciarse en pacientes con menos
de 500 CD4, y aquellos con enfermedad sintomática. En aquellos pacientes
con más de 500 CD4 la recomendación es usar la carga viral como factor
de decisión: en sujetos con más de 30 000 copias/ml o con rápida disminución
de células CD4 debe iniciarse el tratamiento. En aquellos con más
de 10000 copias, debe considerarse y en sujetos con menos de 10 000
copias no se recomienda iniciar el tratamiento. Los esquemas iniciales
recomendados por la IAS son las combinaciones de dos análogos de nucleósidos
como AZT/DDI, AZT/DDC, AZT/3TC. La decisión de usar un inhibidor de
proteasa como parte del esquema inicial se considera que puede ser
razonable en aquellos pacientes con enfermedad rápidamente progresiva.
El tipo de inhibidor de proteasa debe seleccionarse en función de
factores como tolerabilidad, costo, resistencia cruzada con otros,
y la posibilidad de dejar opciones abiertas para un futuro. En el
momento no hay una recomendación específica para un solo inhibidor
de proteasa.
El cambio de antirretrovirales
se recomienda cuando hay falla al tratamiento, toxicidad, intolerancia
o falta de cumplimiento, y uso actual de un régimen subóptimo. Se
considera falla al tratamiento cuando la carga viral regresa a niveles
de alrededor de 0.3 a 0.5 log del nivel pretratamiento, disminución
en la cuenta de CD4 o progresión clínica. Una vez tomada la decisión,
el esquema a cambiar debe tomar en consideración varios factores como
toxicidad, la razón del cambio y los medicamentos previamente tomados.
Si el cambio se hace por falla al tratamiento, deben usarse drogas
con mayor potencia, diferente mecanismo de acción y que no tengan
resistencia cruzada. En pacientes que han recibido 2 análogos de nucleósidos,
el cambio de tratamiento debe hacerse a uno o dos diferentes nucleósidos
y un inhibidor de proteasas. Si en el régimen inicial había un inhibidor
de proteasa, los regímenes subsecuentes deben contar con por lo menos
dos drogas nuevas. Finalmente, debe considerarse suspender el uso
de antivirales en pacientes con enfermedad muy avanzadas en quienes
el aspecto de toxicidad y calidad de vida pasa a primer plano.
En cuanto a los
diferentes inhibidores de proteasas, todavía no es claro cuál es el
de elección para uso inicial. Saquinavir es el más potente inhibidor
in vitro , sin embargo, su biodisponibilidad es de solo 4% y tiene
un porcentaje alto de unión a proteinas lo cual en este momento lo
hace menos potente que indinavir y ritonavir. Sin embargo, nuevas
preparaciones con mayor biodisponiblidad o uso concomitante de otros
medicamentos que la aumenten probablemente mejoren su actividad in
vivo. Por otro lado, las mutaciones que confieren resistencia a indinavir
provocan resistencia a todas los otros inhibidores de proteasa existentes
en el mercado y aquellos que están en desarrollo, por lo que su uso
como agente de primera línea debe ser visto críticamente. El inconveniente
de ritonavir es su interacción con una gran cantidad de medicamentos
frecuentemente usados en pacientes con SIDA, lo cual hace su uso mucho
mas complejo.
Conclusiones
y recomendaciones
Han surgido nuevos
conceptos en la patogénesis de la infección por VIH y sus consecuencias
ocasionando un cambio radical en el manejo de pacientes. El paradigma
actual se centra en el virus y su replicación como causa del daño
inmunológico observado y, por lo tanto, la terapia debe dirigirse
hacia el control de esta replicación y la eficacia de esta terapia
debe vigilarse mediante evaluación de la replicación viral. En ese
mismo contexto, pues, además de los resultados de ensayos clínicos
controlados, sabemos ahora que la monoterapia con antivirales no es
ya recomendada en el manejo de la infección por VIH en cualquiera
de sus etapas. La disponibilidad de nuevos medicamentos con extraordinaria
potencia antiviral ha originado una nueva serie de combinaciones que
mejoran la actividad antiviral, retardan el desarrollo de resistencia
y se traducen en beneficios clínicos palpables a largo plazo. Es muy
probable que el pronóstico de pacientes con VIH manejados con estas
nuevas modalidades de tratamiento vaya a mejorar sustancialmente,
y la enfermedad se convierta en un proceso crónico manejable médicamente
en forma similar a lo que ocurre con otras enfermedades crónicas.
La falta de accesibilidad a estos nuevos medicamentos y pruebas de
laboratorio en países en vías de desarrollo es un aspecto preocupante
puesto que ahora más que nunca las diferencias en recursos económicos
van a resultar en diferencias en la manera en que los pacientes pueden
vivir con VIH. Este aspecto ha sido tratado insistentemente en los
foros internacionales y enfrentarlo representa un reto para los sistemas
de salud en las diversas regiones del mundo. Se deben hacer estudios
regionales para determinar la “ganancia” que resulte de
invertir sumas considerables en proporcionar apoyo financiero para
tratamientos bien llevados en pacientes con VIH. Por ejemplo, se necesita
evaluar el costo que representa tratar con antivirales durante tiempos
prolongados, contra los costos de tener que usar recursos hospitalarios
caros para tratamientos de infecciones oportunistas.
Hay que reconocer
también que es probable que el poner a disposición de poblaciones
enteras el uso de estos tratamientos muy probablemente traerá como
consecuencia un aumento en el número de casos detectados pues es previsible
que mayor número de gente que haya tenido exposiciones de riesgo quiera
ser sometida a pruebas de detección. Existe también el peligro de
que la sociedad pueda tener expectativas falsas de los nuevos tratamientos
que la lleven a una autocomplascencia en las medidas de prevención
de la infección por VIH.
Respecto a la
atención médica, los sistemas de salud deben organizarse para brindar
atención médica para un problema único que representa el SIDA, diferente
en todo a la mayoría de los problemas que se atienden actualmente.
El sistema de salud debe tener la flexibilidad de cambiar rápidamente
ante el reto que significa un aumento importante en el número de enfermos
con SIDA que demandan atención. Los sistemas deben organizarse para
una eficiente atención ambulatoria y no hospitalaria. La atención
médica de estos pacientes se ha tornado extraordinariamente compleja
y por tanto debe ser proporcionada por trabajadores de la salud altamente
capacitados y motivados. No debe permitirse ni fomentarse la improvisación,
puesto que los recursos que se inviertan, si la capacitación médica
es deficiente, serán muy probablemente desperdiciados. Se debe propiciar
concentrar la atención en lugares con experiencia comprobada en la
atención de enfermos, e intentar que se generen recursos por vías
de investigación y desarrollo propio. Se debe desalentar la existencia
de múltiples centros de atención pequeños, pues esto propiciará dispersión
de recursos, y posiblemente dilución en la calidad de atención. Finalmente,
se deben separar totalmente las funciones preventivas y normativas
de los organismos gubernamentales de las funciones de atención médica.
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